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Claude Hamonet

 

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Commentaires sur la cinquième proposition de classification du syndrome d'Ehlers-Danlos par les généticiens

 "Il n'est pas de meilleur livre pour le médecin que le malade" (Baglivi).
 "Il est plus difficile de détruire un préjugé qu'un atome" (Einstein)

 

Ce nouveau projet de classification est issu du consensus établi entre les membres d'un groupe de cinq médecins, dont quatre généticiens, réunis à New York (mai 2016) dans le cadre d'un symposium sur le syndrome d'Ehlers-Danlos organisé par une association Anglo-américaine de patients The Ehlers-Danlos Society. L'animatrice du symposium et du groupe de travail est Lara Bloom, membre de l'association Ehlers-Danlos Society. Le titre est "A Framework for the Classification of Joint Hypermobility and Related Conditions". Les auteurs sont Marco Castori, Brad Tinkle, Howard Levy, Rodney Grahame, Fransiska Malfait et Alan Hakim. L'article est publié dans American Journal of Medical Genetics, Part C (Seminars in Medical Genetics) 175C:148–157 (2017).

Historique des classifications du SED par les généticiens

La construction de classifications du syndrome d'Ehlers-Danlos en cherchant à rapprocher les mutations du collagène de tableaux cliniques spécifiques est ancienne et a marqué l'Histoire de cette maladie vue du côté des généticiens.

La première classification est proposée par Barrabas, en 1967, à partir de  27 patients. Elle décrit trois 3 types: classique, varicose, artériel. Le type artériel est le même que celui décrit en 1932 par Sack qui l'avait dénommé « status dysvascularis ». C'est le syndrome de Sack-Barrabas, devenu syndrome d'Ehlers-Danlos de type IV dans la classification de Villefranche, caractérisé par une mutation du COL2A1. Johnson et Falls (20) qui font la preuve du caractère héréditaire dominant  du syndrome à partir d'un arbre généalogique de 123 personnes sur 6 générations.

La deuxième classification, en 1969, est le fait de Beighton, à partir de l'observation de 100 patients, propose cinq formes distinctes, cliniquement décelables: le type gravis ou type I, le type mitis ou type II, le type hypermobile ou type III, le type ecchymotique ou type IV correspondant au type artériel de Barabas et le X-linked syndrome ou type V.

La troisième classification est celle de Berlin (1988), elle comporte 11 formes qui seront réduites, dans sa révision formant la quatrième classification (Villefranche 1997) à six :

Type I/II classique
Type III hypermobile
Type IV vasculaire
Type VI cyphoscoliotique
Type VIIa et b arthrochalasique
Type VIIc dermatoparaxis

La cinquième et dernière proposition (New-York, 2007) propose 13 types. Un quatorzième type a été retiré, sur notre demande, Il était qualifié de nodulaire paraventriculaire, à partir d'un cas dans lequel une mutation génétique avait été repérée. Il s'agissait, en fait, d'une image de leucoaraiose indiquant une stase sanguine liée à l'hypotension et la vasodilatation du SED que nous avons retrouvée à plusieurs reprises dans notre étude faîte par le Professeur Daniel Frédy, neuroradiologue, avec des IRM cérébrales utilisant le tenseur de diffusion et publiée en 2015 dans Orphanet Journal of Rare Diseases.

Les 13 types avec leurs caractéristiques sont reproduits dans le tableau suivant (Gail Ouellette, Québec, 2017) :

EDS subtypes
(n = 13)

Major criteria (*)

Minor criteria (*)

Must joint hypermobility be present in minimal criteria suggestive of diagnosis of subtype?

Answer : GJH or JH is required to be present in minimal criteria for diagnosis of classical-like and hypermobile subtypes only

Classical (cEDS)

Generalized joint hypermobility (GJH)

1 of 2 major criteria

Beighton ≥ 5/9

Or depending on age, if <5/9 can be positive according to historical data (5 Point Questionnaire)


 

GJH can be replaced by 3 minor criteria,
so not necessary for diagnosis

Classical-Like (clEDS)

GJH with or without recurrent dislocations (most commonly shoulder and ankle)

1 of 3 major criteria

Beighton criteria as in classical


 

Three major criteria needed,
so GJH necessary

Cardiac-Valvular (cvEDS)

Joint hypermobility (generalized or restricted to small joints)
1 of 3 major criteria

 

JH can be replaced by 2 minor criteria,
so not necessary

Vascular (vEDS)

 

Hypermobility of small joints
1 of 12 criteria

« Testing for vEDS should also be considered in the presence of a combination of the other “minor” clinical features listed above. ». Conclusion : hypermobility of small joints is not necessary

Hypermobile (hEDS)

Generalized Joint Hypermobility (GJH) is criterion #1 of 3 criteria.
Beighton score : ≥6 for pre-pubertal children and adolescents, ≥5 for pubertal men and women up to the age of 50, and ≥4 for those >50 years of age for hEDS.
For individuals with acquired joint limitations : if the Beighton score is 1 point below the age- and sex-specific cut-off AND the 5PQ is ‘positive’ (= at least two positive items), then a diagnosis of GJH can be made.

 

Three major criteria are required, so GJH is necessary.

Arthrochalasia (aEDS)

Severe GJH, with multiple dislocations/subluxations
(1 of 3 major criteria)
Beighton as in classical

 

2 of 3 major criteria needed,
so GJH not necessary

Dermatosparaxis (dEDS)

 

GJH

1 of 11 criteria

Beighton as in classical

Three minor criteria out of 11 can be required,
so JH not necessary

Kyphoscoliotic (kEDS)

GJH with dislocations/subluxations (shoulders, hips, and knees in particular)

1 of 3 major criteria

Beighton as in classical

 

GJH can be replaced by 3 minor criteria,
so GJH not necessary

Brittle Cornea Syndrome

 

Hypermobility of distal joints
1 of 11 minor criteria

Three minor criteria out of 11 can be required,
so JH not necessary

Spondylodysplastic (spEDS)

 

If gene B4GALT7 :
GJH is 1 of 13 minor criteria
(Beighton as for classical)
Gene B3GALT6 :
Joint hypermobility, generalized or restricted to distal joints, with joint dislocations = 1 of 16 minor criteria
Gene SLC39A13 :
Hypermobility of distal joints = 1 of 10 minor criteria

Only 3 minor criteria needed,
so JH not necessary

Musculocontractural (mcEDS)

 

Recurrent/chronic dislocations
1 of 15 minor criteria

Minor criteria not necessary

Myopathic (mEDS)

Hypermobility of distal joints
1 of 3 major criteria

 

JH can be replaced by 3 minor criteria,
so JH not necessary

Periodontal (pEDS)

 

Joint hypermobility, mostly distal joints
1 of 8 minor criteria

Only one minor criteria needed,
so JH not necessary

 

L'appellation Ehlers-Danlos n'est plus utilisée dans la dénomination générale et est remplacée par hypermobilité articulaire, au sein de laquelle il est distingué l'hypermobilité des articulations distales (PJH, peripheral joint hypermobility) des membres, l'hypermobilité articulaire isolée (IJH, isolated joint hypermobility) l'hypermobilité généralisée (GJH, generalized hypermobility) qui concerne les quatre membres et le tronc.

Les initiales EDS sont cependant conservées pour identifier chacun des 13 sous-types précédés d'une initiale : Classical (cEDS), Classical-Like (clEDS), Cardiac-Valvular (cvEDS), Vascular (vEDS), Hypermobile (hEDS), Arthrochalasia (aEDS), Dermatosparaxis (dEDS), Kyphoscoliotic (kEDS), Brittle Cornea Syndrome, Spondylodysplastic (spEDS), Musculocontractural (mcEDS), Myopathic (mEDS), Periodontal (pEDS).

Une classification générale des personnes avec une hypermobilité est proposée :

1 - Les personnes asymptomatiques avec une hypermobilité articulaire (isolée, distale ou généralisée).

2 - Les personnes ayant une hypermobilité et un syndrome bien défini selon l'un des 13 sous-type.

3 - Les personnes avec une hypermobilité articulaire symptomatique mais ne satisfaisant pas aux critères diagnostics de la classification de New York. Le terme de spectre d'hypermobilité avec désordres (hypermobility spectrum disorder(s) HSDs) est retenu.

Un bon nombre de symptômes fréquents dans le SED sont relégués au rang de co-morbidités en attendant la sixième classification en 2018 lors de la prochaine réunion des généticiens à Gant (Belgique) où seront discutée leur intégration à l'un ou l'autre des sous-types proposés. En attendant, il est cependant recommandé de traiter ces symptômes. Bien entendu, il faut les traiter mais comment les faire accepter par les organismes de prise en charge des soins et de la prise en charge des situations de handicap ? Il s'agit, en particulier, des troubles neurovégétatifs (tachycardie), des désordres gastro-intestinaux, des désordres pelviens et vésico-sphinctériens et de l'anxiété.

Critiques

            Cette cinquième tentative de classification génétique de la maladie d'Ehlers-Danlos appelle de très sérieuses critiques.

1 - Elle est centrée sur la mise en évidence d'une hypermobilité articulaire. C'est à dire sur un signe qui n'est pas spécifique et se rencontre dans beaucoup d'autres pathologies. De plus, ce signe est mesuré avec un test qui est très aléatoire dans la maladie d'Ehlers-Danlos: le test de Beighton, initialement destiné à comparer l'hypermobilité articulaire des Noirs et des Blancs en Afrique du Sud. Il néglige des articulations très importantes telles que les épaules, les mâchoires, le cou. Il est biaisé par l'existence de rétractions musculo-tendineuses notamment des muscles fléchisseurs des genoux et des triceps qui lui retirent un point sur 9 car elles empêchent de toucher, les deux mains à plat, sur le sol. Cette hypermobilité est variable du fait des contractures et douleurs fréquentes dans le syndrome, ce qui explique les divergences fréquentes d'un médecin à l'autre. L'expérience de l'examen articulaire du praticien qui examine est, elle aussi, très importante, l'appréciation, "à l'œil nu", est à remplacer par l'usage du goniomètre si l'on n'est pas très expérimenté. Les angulations choisies par Beighton sont trop "timides" : 10 degrés de recurvatum des coudes ou des genoux sont difficiles à apprécier et posent la question d'une hypermobilité "physiologique", surtout chez les enfants et les femmes (qui représentent 80% des consultants). Des tests plus fidèles ont commencé à montrer leur validité (test de l'épaule de Cypel, test de la prière à l'envers, du grand écart facial, du pont à l'envers).

Par ailleurs, l'hypermobilité, comme un autre signe "historique" de la maladie, l'étirabilité excessive de la peau n'a aucune conséquence fonctionnelle. Nous suivons des patientes qui ont été championnes de gymnastique, de voltige à cheval mais qui, la puberté arrivant, ont vu leurs performances s'effondrer au point de demander un certificat de dispense de l'épreuve sportive au Baccalauréat. En effet, l'essentiel des manifestations cliniques (désordres locomoteurs surtout mais aussi les douleurs) sont liées aux désordres proprioceptifs, à peine évoqués dans la nouvelle classification. L'efficacité des orthèses et de la rééducation proprioceptives, viennent confirmer cette hypothèse. Ils sont la conséquence de l'absence ou l'exagération des réaction des capteurs sensitivo-sensoriels du corps humain, du fait des altérations des réactions des tissus conjonctifs avoisinants. Cette notion, jointe à la fragilité tissulaire, expliquent la totalité, directement ou indirectement, des manifestations rencontrées dans Ehlers-Danlos.

2 - Cette classification ne mentionne pas ou presque (une seule allusion sur la dyspraxie figure dans le texte) les troubles cognitifs (mémoire, attention, concentration, orientation) très fréquents, parfois dès l'enfance.

3 - Il en est de même pour les troubles affectifs dont l'anxiété (très bien décrite par Antonio Bulbena (Barcelone) et Carolina Baeza-Velasco (Paris), qui joue un rôle important dans la prise en charge de ces patients. Le lien observé avec l'autisme et Asperger n'est pas du tout abordé. Il est pourtant observé simultanément dans certaines familles.

4 - La différence séméiologique entre les différents sous-types n'est pas claire et la possibilité de s'orienter vers l'une ou l'autre est très aléatoire étant donnée la similitude des symptômes. Nous avions eu la même impression en écoutant les conférenciers qui parlaient de la génétique à New York, en mai 2016, durant les deux premiers jours (sur trois) consacrés aux aspects génétiques. L'impression d'ensemble était, et la nouvelle classification le confirme, que nous avons affaire à des formes cliniques d'une même pathologie. Ceci est vrai aussi pour la forme vasculaire qui n'a plus l'exclusivité des anévrysmes et dissections artérielles puisqu'on peut les observer dans d'autres  formes du SED. De toute façon, les traitements sont les mêmes.

5 - La question de la transmission génétique, essentielle dans cette maladie héréditaire très largement transmise au delà des lois de Mendel, n'est pas clairement abordée, ni démontrée.

6 - L'absence de groupe témoin enlève une très grande part de la valeur scientifique de ce documents qui repose essentiellement sur des affirmations.

Critiques sur le plan méthodologique général

1 - L'approche de la description d'une maladie par une classification est hautement critiquable.

La démarche de la recherche médicale clinique est de réunir les moyens d'un diagnostic aussi certain que possible. Pour cela, le médecin doit rassembler un "faisceau de signes", selon la formule de Sydenham, qui constituera le "tableau clinique". Ce terme est employé en référence avec les tables de Boissier qui étaient regroupées dans la nosologie de François Boissier de Sauvages (1752). La reproduction de ces signes évocateurs permet de retrouver des patients ayant les mêmes signes et de décrire la maladie. C'est ce que nous avons fait avec Ehlers-Danlos à travers de nombreuses consultations (4000) depuis 20 ans, rejoignant d'autres cliniciens tels que Grahame (Londres), Manicourt (Bruxelles), Bulbena (Barcelone) et Chopra (USA). La similitude entre les signes retenus par ces auteurs et par nous-même est flagrante.

Les données cliniques peuvent être confirmées par des signes fournis par les examens paracliniques (imagerie, biologie principalement). Dans le cas du SED, ils ne sont pas nécessaires tant le regroupement des signes cliniques est évocateur et spécifique, comme nous l'avons montré dans un travail présenté le 29 février 2017 à l'Académie nationale de médecine avec création d'un modèle mathématique des signes. La présence d'un contexte familial avec d'autres cas de SED signe le caractère héréditaire et fournit un argument supplémentaire de poids. Ces outils diagnostiques existent donc et demandent seulement à être complétés par exemple avec les troubles cognitifs, les manifestations dues au syndrome d'activation mastocytaire (SAMA) qui est une conséquence de la fragilité du collagène. Ici, l'examen paraclinique spécifique serait avant tout un test génétique. Il manque dans la forme qui est très largement la plus fréquente et identifiée comme hEDS dans la nouvelle classification. Le mode de transmission héréditaire de ce syndrome étant particulier et probablement complexe.

2 - Phénotype et génotype

Ainsi la recherche médicale clinique a largement contribué à définir le phénotype du syndrome, préparant le travail des généticiens pour identifier le génotype. La démarche de classification que ces derniers poursuivent dans le SED parait inversée puisqu'ils s'appuient sur la connaissance du génotype en premier, donnant l'impression de "mettre la charrue avant les bœufs".

Comment parvenir au diagnostic de SED par la clinique ?

En l'absence de la possibilité d'utiliser, dans la pratique courante un test biologique de certitude, le diagnostic repose sur la clinique.

Depuis une vingtaine d'année, les descriptions de cliniciens: Grahame (Londres), Bravo, (USA/ Chili), Chopra (USA), Bulbena (Barcelone), Manicourt (Bruxelles), Baeza-Velasco (Paris) sont venues bouleverser les descriptions initiales enrichissant considérablement la séméiologie, permettant de construire une physiopathologie sur laquelle peuvent s'appuyer des thérapeutiques novatrices efficaces. Ils mettent en avant les risques iatrogéniques considérables: aggravations sévères par traitements psychiatriques lourds ou ostéopathiques et de décès par anticoagulants ou une chirurgie abdominale hasardeuse. Ces descriptions, jointes à la découverte d'autres cas dans la famille de cette maladie héréditaire non mendélienne, transmise à tous ses enfants par la personne qui en est atteinte, permettent un diagnostic de certitude en l'absence de test génétique qui est absent dans la formes commune (80 à 90% des cas rencontrés).

Nous-même y avons contribué en diagnostiquant plus de 4000 patients depuis 20 ans, dont 2677 à la consultation Ehlers-Danlos de l'Hôtel-Dieu de Paris. Dans une communication à l'Académie de médecine (Hamonet C., Brock I., Pommeret St., Pommeret S., Amoretti R., Baeza-Velasco, Metlaine A. Syndrome d'Ehlers-Danlos (SED) type III (hypermobile): validation d’une échelle clinique somatosensorielle (ECSS-62), à propos de 626 cas, Bull. Acad. Natle Méd., 2017, 201, n°2), nous avons pu présenter une modélisation mathématique des données cliniques et montrer leur spécificité en les comparant à un groupe témoin de sujets normaux (826 témoins, vus en médecine du travail) et de 206 patients non SED. Ce travail confirme des données antérieurement que nous avions présentées au premier symposium international sur le Syndrome d'Ehlers-Danlos à Gand en septembre 2012. Nous disposons ainsi d'une nouvelle typologie de la maladie qui permet d'en faire le diagnostic et une évaluation large. Les deux symptômes historiques, s'ils sont fréquents, n'ont aucune incidence fonctionnelle: l'étirabilité cutanée excessive (73%) et l'hypermobilité articulaire (96%). Les nombreuses autres manifestations handicapantes de la maladie ont longtemps été occultées ou considérées comme des co-morbidités alors qu'elles contribuent largement, par leur diversité, au diagnostic. Ce sont les signes suivants: douleurs multiples rebelles (93%), fatigue (95%), troubles du sommeil (85%), troubles proprioceptifs moteurs (87%), dystonie (66%), fragilité cutanée (69%), désordres neurovégétatifs (76%), tendance hémorragique (83%) dysfonction respiratoire (79%), hypersensorialités cutanée (69%) auditive (75%), olfactive (71%), vestibulaire (89%), troubles de la vision binoculaire (80%), troubles digestifs importants (70%), altérations bucco-dentaires importantes (70%), troubles vésico-sphinctériens (59%), dyspareunie (61%), obstétricales (66%), troubles cognitifs (68%) contrastant avec une intelligence nettement développée, troubles de l'affectivité et du comportement dont certains sont en lien avec le spectre autistique, comme le montre une étude récente en cours que nous avons entreprise avec l'équipe du Professeur David Cohen, Neuropédiatre à la Salpetrière. Le lien avec un certain nombre de "dys" (dysgraphie, dyspraxie, dyslexie) est acquis. Le tableau clinique le plus fréquent est "asthéno-algique". Les femmes sont nettement plus symptomatiques que les hommes et représentent 80% des patients dans les consultations dédiées à ce syndrome.

L'incidence de cette pathologie est très largement sous-estimée. L'estimation basée sur le nombre de patients diagnostiqués par des médecins généralistes formés à cette pathologie est en moyenne de 10 patients. Rapportée au nombre de généralistes en France, La probabilité est d'un million de patients, non diagnostiqués, pour la plupart. Les diagnostics de substitution, non fondés,  posés sont principalement: fibromyalgie et problèmes psychopathologiques.

Échelle clinique somatosensorielle (ECSS) de Paris (2015)



Comparaison de l’expression symptomatique quantifiée de 636 patients SED versus
826 personnes en consultation de médecine du travail et 206 patients en soins primaires

Les signes qui conduisent au diagnostic par leur regroupement

1 - Les douleurs, articulaires et/ou périarticulaires, musculaires, génitales, abdominales, thoraciques, crâniennes (migraines) diffuses rebelles chroniques avec des crises intenses,
2 - La fatigue souvent intense, permanente, principale responsable des situations de handicap,
3 - Les troubles proprioceptifs du contrôle de la motricité: heurts d'objets, maladresses, pseudo entorses, luxations ou subluxations articulaires, dystonie, difficultés à déclancher les contractions musculaires, difficultés du contrôle des muscles respiratoires.
4 - l'hypermobilité articulaire, localisée (épaule, mains) ou plus diffuse, elle peut diminuer avec l'avance en âge et varie selon le degré de douleurs articulaires et de tensions musculaires. Elle n'est pas responsable des difficultés articulaires et peut être compatible avec de belles performances sportives. Le test utilisé pour la mesurer (Beighton sur 9 points), bien que très populaire chez les rhumatologues et généticiens est imparfait et responsable de faux négatifs et de faux positifs. Les valeurs proposées (4/9, 5/9) pour retenir sa positivité sont aléatoires et très discutables.
5 - Les rétractions de la nappe musculaire postérieure des membres inférieurs (fléchisseurs des genoux, triceps, muscles plantaires).
6 - La Minceur et la fragilité de la peau: transparente, douce et veloutée, cicatrisant mal, siège de vergetures précoces ou très importantes, avec expositions aux décharges électriques, étirable.
7 - Les troubles vasomoteurs, surtout des extrémités (pieds froids simulant une maladie de Raynaud)
8 - Le syndrome hémorragique (ecchymoses, épistaxis, gingivorragies, ménométrorragies)
9 - L'hypersensorialité (auditive, olfactive, vestibulaire, cutanée, photophobie)
10 - Les troubles digestifs (reflux, ballonnements, ralentissement du transit intestinal, fausses routes, dysphagie).

Ils sont variables, chez la même personne atteinte et différents dans leur expression chez les membres d'une même famille, y compris chez des jumeaux homozygotes.

La constatation de cas identiques qui est généralement facilement retrouvée malgré la diversité des symptômes, signe le caractère héréditaire de la maladie sans qu'il soit besoin d'avoir recours à un test génétique.

Conclusions

Dans sa formulation actuelle cette cinquième classification du SED ne peut être utilisée pour diagnostiquer ou éliminer un SED, ni pour en faire le bilan. Elle contribue à la réflexion générale sur la question des maladies héréditaires du tissu conjonctif mais ne peut contribuer à la pratique clinique du SED.

Bien au contraire, son imprécision, sa complexité et ses manques ne peuvent qu'apporter davantage de confusions dans un domaine où il y a en a déjà beaucoup.

Secondairement, il sera toujours utile de comparer les avancées du diagnostic clinique avec les classifications génétiques.

Paris, le 8 mai 2017